史记 | 百新意抗体人源化小传

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发表时间：2023-06-30 16:58

抗体人源化，始自美利坚里根时。见益于基因工程之术，今一朝而改鼠之抗体为人出，如幻如化。既而，其术益熟，抗体入药纷至沓来，苍生之幸也。

夫百新意刘生者，生于京畿，常忧天下，娴于蛋白设计，干湿并重，绝技加身，名震抗体药圈。刘生之志甚大，如鸿鹄之于燕雀。又极勤勉，寅时操练者，西有科比，东有刘生也。

戊戌年，闻海内IVD原料受制于洋人，刘生愤曰：“吾当自立一门，使颈不得卡于竖子之手。”遂招兵买马，厚积薄发。同业大惊，曰：“不泥于商贾钻营之辈，必为惊世之举。”

IVD者常以动物抗体为料，然天下IVD苦HAMA久矣，人源化抗体原料求量愈盛。行Fv或CDR移植，为抗体人源化之常术，而此“伪人源化”无以真驭HAMA。百新意举“IVD抗体原料全面人源化”之旗久矣，从者日众。抗体优化数以万计，百新意奇巧人早已洞若观火。为原型抗体之CDR区锁定“根残基”，一并移植，以“移花带根”之技，低则守其原貌，高则优其性能。技亦灵怪矣哉！

百新意之抗体人源化，可谓之“一石四鸟”。一曰HAMA效应降至最低，二曰亲和力不降反升，三曰稳定性不降反升，四曰产量不降反升。

某岁，新冠来袭，百新意人源化抗体原料以性能优异、无需阻断剂一炮走红，声名鹊起。

癸卯初，业内纵论抗体人源化，百新意称雄，寰宇皆曰：“降维打击，人源化本化，信哉！”此番一石四鸟之抗体人源化，去百新意刘生初入抗体药圈，十五载矣。

附——百新意“一石四鸟”抗体人源化

一、百新意抗体人源化“第一鸟”——将HAMA效应降到最低

接近100%人源化比例，源自百新意生物对抗体序列的残基级解读与工程操作。

百新意生物的iCDR graft技术不同于传统的CDR graft技术，我们在做CDR移植时会找出具有结构支撑作用的根氨基酸残基（root residues），并将这些氨基酸残基与CDR区一起移植到新的FR区上，从而使亲本抗体的CDR区与受体抗体的FR区达到近乎完美的契合。在设计时，会优先选用最优的人源框架，且能以非常快的速度完成（最快3周）。

▲ 百新意 iCDR graft技术原理示意图

百新意生物的人源化抗体，在部分用户口中有着“阻断剂终结者”的美誉。事实上，百新意生物的人源化抗体可将HAMA效应降低到趋近于零，完全适用于各种苛刻的应用场景。

▲ 鼠单抗、人鼠嵌合抗体、百新意生物人源化抗体的HAMA效应（n=80）

二、百新意抗体人源化“第二鸟”——亲和力不降反升

百新意的抗体优化历来秉承全局思维，一个指标的优化，从不以牺牲其他指标作为代价。例如，在抗体人源化方面，百新意的人源化抗体通常亲和力指标比原始版本略高，或者至少不降低。

▲ 抗体人源化之后亲和力不降或反升

三、百新意抗体人源化“第三鸟”——稳定性不降反升

稳定性是一个蛋白质的核心属性，对于蛋白质的亲和力、特异性、表达量和储存运输等都具有重大的影响。很多时候，我们在实验中观察到的活性降低、样品降解或出现沉淀等现象的根源往往是由于样品稳定性不够。

抗体优化，从来都是“牵一发而动全身”。抗体经过人源化之后，有时会伴随抗体稳定性下降的情况，经常让人头痛不已。

百新意生物针对这一棘手问题，发展出一套行之有效的稳定性改造方法iStable （Ref：S wang，M Liu et.al, Increasing stability of antibody via antibody engineering: stability engineering on an anti-hVEGF. Proteins Structure Function and Bioinformatics, 2014, 82 (10): 2620-30）。iStable主要由5种方法组成，分别是基于局部结构熵（LSE）的方法、基于统计势的方法、半经验法、基于三级结构预测的方法和基于高斯网络模型的去折叠预测。应用iStable方法，我们能在不影响蛋白质活性的前提下实现人源化抗体稳定性的大幅提高。