科普·从结构上认识新型武汉肺炎病毒（2019_CoV）

写在前面：随着除夕夜的临近，武汉肺炎病毒的形式越来越严峻。每天更新的数字，让刘老师想起了17年前的那个春天。那时候的北京，公交车没人，街上没人，学校放假，着实的让人恐慌。2003年，刘老师还是一名大学生，对于疫情的到来，没有任何的准备，也没有任何的办法。若干年后，刘老师算是对科研初窥门径，如今也想略尽绵薄之力，就武汉这次肺炎的新型冠状病毒（2019_CoV）的结构与功能说道说道，希望借此能抛砖引玉，为今后的疫苗、治疗性抗体或者免疫学诊断试剂的开发做些贡献。大疫当前，武汉加油！

这病毒哪来的？

我们用最近公布的2019_CoV的Spike（简称S）蛋白的氨基酸序列做了BLAST（图1），发现这东西和之前的SARS_CoV的S蛋白的序列一致性很高（大约70-80%），属于同类病毒。根据这个简单的分析，基本上可以说这个病毒和蝙蝠是脱不了关系了，所以千万不要吃蝙蝠（图2），也不要去接近蝙蝠。蝙蝠这种物种的免疫系统比较特殊，携带很多病毒细菌，它自己没事，但别的物种可受不了。一开始报出来是在海鲜市场，刘老师当时非常惊讶，难道吃皮皮虾会得肺炎？随着后来事件不断发酵，报出来海鲜市场中暗藏洞天，居然销售各种山珍野味。野生动物生存环境恶劣，各种细菌病毒寄生虫啊（不排除被蝙蝠感染的可能），居然还有人为了吃那一口肉而冒天下之大不韪，实在是不能理解！

2003年非典之殇仍历历在目，如今我们就又在同一个坑里跌倒两次……

图1 2019-CoV BLAST分析

图2 “蝠如东海”大补汤 （图片来源于网络，切勿模仿！）

2019_CoV病毒的结构与功能关系

冠状病毒，都有个显著的特征（图3A），就是衣壳上长皇冠（crown），即Spike蛋白（简称S蛋白，图3B）。病毒基因组为连续线性单链RNA，直径在75-160nm。冠状病毒基因组依次编码棘突蛋白S（spike protein）、包膜蛋白E（envelope protein）、膜糖蛋白M（membrane glycoprotein）与核衣壳蛋白N（nucleocapsid protein）。

其中S蛋白是冠状病毒最重要的表面蛋白，与病毒的传染能力相关。棘突蛋白含有两个亚基：S1和S2，其中S1主要包含受体结合区域（RBD），负责识别细胞受体。S2含有膜融合过程所需的基本元件。S蛋白主要功能及其研究意义主要有以下几点：S蛋白承担病毒与宿主细胞膜受体结合及膜融合功能（目前看主要是依靠内化进入宿主细胞）；S蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性；S蛋白可通过受体结合区（RBD）的基因重组或突变可以实现不同宿主间传播，并导致较高致死率；S蛋白是宿主中和抗体的重要作用位点；S蛋白是是疫苗设计的关键靶点。

图3 冠状病毒结构示意图（A）和S蛋白结构图（B）

根据SARS_CoV与ACE2是复合物晶体结构，我们用同源建模的方法构建出了2019_CoV的S蛋白受体结合区（S_RBD）与ACE2的复合物结构模型。根据模型推测，2019_CoV病毒S_RBD可与细胞上的ACE2结合，介导病毒入侵宿主细胞（图4A）。目前已发现了若干在体外具有SARS_CoV中和活性的抗体，其作用机制大多为阻断S_RBD和ACE2之间的相互作用（图4B）。虽然在结构上具有较高的同源性，但这些SARS_CoV中和抗体能否中和2019_CoV病毒尚不得而知。此外，做过药物研发的同志都明白，体外中和活性和体内药效是不能画等号的。一个药物的上市，从来都不是一件简单的事。

图4 S蛋白与ACE2复合物结构（A）一个抗体与S蛋白RBD复合物结构示意图（B）

目前针对这种新型病毒尚无特效药，医院的方案基本都是支持疗法，根据报道看大多数情况下都是应用免疫抑制剂。其实，就这个病传播的速度和症状来看，即便有中和抗体药物，也很难起到立竿见影的效果，恐怕还是要与激素联用——一方面打击敌人，另一方面告诉自己的身体别紧张，不要过分启动防御机制（毕竟免疫系统中大多数武器并不是精确制导的）。不过，我个人的观点还是有抗体用总比没有强，如果有的话，至少可以作为应急用，毕竟这种情况下疫苗只能解决长期问题。

抗击2019_CoV,百新意在行动

自2020年1月以来，百新意就开始密切关注此次疫情的进展。近期已进行了一些力所能及工作：

●启动基因合成

1月12日获悉2019-nCoV基因序列

●设计抗原

1月15日通过分子模拟技术构建了S蛋白、S_RBD及S_RBD与ACE2复合物结构模型。并根据该模型设计好了抗原序列。

●抗体开发

1月23日将设计好的抗原基因提交合成，预期年后2周内可获得纯化好的抗原。之后，我们计划尽快进行动物免疫。拿到抗体后，百新意将利用自身强大的抗体优化能力，迅速将获得的抗体进行各种优化，为工作在战疫一线的英雄们提供一些帮助。

●免费提供2019_CoV蛋白

为了加速研究，百新意免费提供2019_CoV各种蛋白/抗原的制备服务，客户只需提供合成好的蛋白基因，百新意将在2-4周内为您免费提供1-3mg的纯化蛋白。

具体情况请联系百新意生物科技或者微信加刘老师。